最终幻想尤菲如月h工坊五月丁香婷中文月 里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市!

 最终幻想尤菲如月h工坊五月丁香婷中文月     |      2020-06-17 23:00

RET靶向药对中国患者而言意义重大,因为无论是肺癌还是甲状腺癌,患者都很多。

中国肺腺癌患者中,有80%左右都有明确的驱动基因,只不过除了EGFR,ALK之外,以前缺乏针对性的靶向药。现在随着针对RET,NTRK,cMET等更多突变的新药出现,越来越多的患者都能找到适用的靶向药。

RET靶向药能和化疗或者免疫药物联合使用么?

2020年5月8日,礼来制药的Selpercatinib(也叫 LOXO-292)在美国获批上市。这是个里程碑事件,因为它是 全球第一个上市的特异性RET靶向药!

FDA现在批准的是LOXO-292用于RET融合的肺癌的治疗,不分治疗线,这是一个加速批准,美国以外的地区后续还需要III期临床研究进一步验证用于一线治疗的效果。

美国和欧盟的监管部门都很谨慎,要求药厂直接证明靶向药用于一线治疗的效果。现在,大规模的随机对照研究正在进行,来比较RET融合的肺癌患者,一线使用LOXO-292或者化疗的效果。多数专家对RET靶向药的胜利是比较乐观的。

RET靶向药能用于肺癌一线治疗么?

对于药物,除了疗效,我们也很关心副作用。

后续的研究

其中受益最大的,恐怕是 RET融合的肺癌患者。

上次我简单介绍了一些最近的新药 ,结果很多读者都很关心LOXO-292。

顾名思义,LOXO-292是个针对RET基因突变患者的药物。

2. Selective RET kinase inhibition for patients with RET-altered cancers. Ann Oncol. 2018 Aug; 29(8): 1869–1876.

携带RET突变,但没有用过多靶点靶向药的甲状腺髓样癌患者使用LOXO-292的临床试验结果,其中69%的患者肿瘤显著缩小。

最近几年,高选择性的RET抑制剂终于被开发出来最终幻想尤菲如月h工坊五月丁香婷中文月,其中的代表是LOXO-292和BLU-667。

总而言之最终幻想尤菲如月h工坊五月丁香婷中文月,以LOXO-292为代表的新一代RET靶向药上市最终幻想尤菲如月h工坊五月丁香婷中文月,对患者而言是很大的福音。无论肺癌,甲状腺癌还是别的肿瘤类型,RET变异的肿瘤患者第一次有了高效,低毒的靶向药物可以选择。

而如下图所示,39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者,使用LOXO-292以后,85%的患者肿瘤显著缩小。

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陆舜

但凡事都有特例。最近就发现了有个别EGFR突变的肺癌患者,对EGFR靶向药耐药以后,居然检测出了RET融合。RET融合是新产生的,还是原来就存在只是没测出来?这两种可能性同时存在,但至少说明同一患者体内确实可能出现两种不同的驱动突变。

1. RET fusions in solid tumors.Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101911.

3. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers.Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):836-849.

正因为肿瘤突变可能动态变化,肺癌患者用靶向药耐药后,最好再做一次基因检测。这样才能更好地理解个性化的耐药原因,然后给予对症的药物。

下图就是一位RET融合的肺癌患者,和一位RET突变的甲状腺癌患者,使用LOXO-292以后肿瘤迅速缓解的案例。

卡博替尼这种多靶点的抑制剂之所以不够好,就是因为选择性差,不够精准。它们虽然对RET有一定的抑制效果,但还会同时抑制其它不相关的靶点,从而带来各种副作用,尤其是心血管问题。

高特异性的RET靶向药

原标题:里程碑!全球第一个特异性RET靶向药上市!

这两类变异虽然表面形式不一样,但带来的结果都是类似的,那就是RET信号通路的持续激活,从而导致癌细胞过度的生长。

LOXO-292还有个很大的优点,就是能够透过血脑屏障,对脑转移也非常有效。

比如,105位化疗耐药的RET融合突变非小细胞肺癌患者,使用LOXO-292以后,64%的患者肿瘤再次显著缩小。而且疗效看起来是可以持续的,81%的患者缓解持续时间至少为6个月。

而在甲状腺中,无论是融合的乳头状癌,还是突变的髓样癌,60%以上的患者使用LOXO-292后,肿瘤都能显著缩小。

临床研究中, 无论是哪种癌症类型,超过半数的RET变异的患者使用LOXO-292后都能显著获益。

因此长期以来,携带RET突变的患者还是主要靠化疗或者多靶点的抑制剂(比如卡博替尼),不仅疗效欠佳,而且副作用较大。

融合主要存在于非小细胞肺癌和甲状腺乳头状癌中,而突变主要存在于甲状腺髓样癌。尤其是遗传性的甲状腺髓样癌,90%以上都是RET基因突变导致的。

LOXO-292耐药后怎么办?

终于来了!泽布替尼今天在中国获批上市!

展开全文 变异类型类似 ,主要都是融合驱动突变。 患者特点类似 ,基本都是非小细胞腺癌患者,主要是不抽烟的年轻人。 治疗反应类似 ,对针对性靶向药反应较好,PD-1类免疫疗法一线治疗效果不好。

靶向药基本都会面临耐药问题。从目前数据来看,LOXO-292的耐药机制不止一种。幸运的是,公司早就布局了,针对耐药的第二代RET靶向药已经进入了临床。

LOXO-292上市只是一个开始。针对RET突变的靶向药,还有好多重要的问题有待研究。

从ALK等靶点的经验来讲,疗效好,毒性又低的口服药,往往早用效果更好,但由于培美曲塞为主的化疗方案本身效果也不错,现在还缺乏直接证据说RET靶向药能战胜化疗。

今天菠萝很有幸邀请到这个药中国临床试验的牵头人,肺癌临床大咖陆舜教授,一起来聊一聊RET靶向药的事儿。

新一代RET靶向药由于选择性大大提高,副作用小了很多。在LOXO-292的临床研究中,因为药物相关的副作用而停药的比例仅为2%。这对于患者的生活质量非常重要。

文 | 陆舜&菠萝

衷心希望中国的临床试验也能进展顺利,药物能在国内尽快上市。中国的肺腺癌患者,如果检测发现了RET融合,短期内可以考虑到香港或海外购买。

去年微信上有一篇很火的文章,叫《我在美国治肺癌》,讲述了一位70岁的老医药人,自己得了肺癌后辗转治疗,起起伏伏的故事。他就是RET融合的非小细胞肺癌患者。最开始尝试免疫治疗,效果很不好,已经非常绝望。最后挽救他的,正是新一代的RET靶向药。

接下来,希望通过更多研究,我们能找到RET靶向药最佳的使用方法,无论是第二代药物或者组合疗法,能带来更持续的疗效,最终把RET突变肿瘤变成慢性病!

作为RET靶向药,这很重要,因为RET融合的肺癌患者比较容易产生脑转移。最新的临床研究结果公布中,LOXO-292对脑转移病灶的控制,能达到93%的缓解率。

一方面,虽然肺癌中RET融合突变的比例只有1~2%,但由于肺癌是中国第一大癌症类型,患者基数大,因此受益的人群是最多的。另一方面,目前RET融合肺癌患者的治疗效果并不太好,急需新药。

有人问,RET突变,能和EGFR突变或ALK突变同时存在么?

正常情况下,不会。

由于肿瘤的复杂性,联合治疗是现代治疗的常见思路。通过联合别的药物,RET靶向药的效果还能不能进一步提升呢?比如,能不能和低剂量的化疗联用呢?能不能和免疫药物联用呢?这些都是未知的,需要临床研究来寻找答案。

RET靶向药对其它RET变异的肿瘤类型效果如何?

携带RET融合突变的患者,往往没有EGFR或者ALK等其它驱动突变。因为对于癌细胞而言,有一个重要基因突变来刺激生长就够了,就像一辆车一般只需要一个引擎。

虽然RET变异和癌症发生的关系早已清楚,但却迟迟没有好的靶向药,原因是开发特异的RET靶向药技术难度很大,很多公司都没有成功。

另一个值得研究是免疫治疗,虽然RET融合突变的肿瘤从免疫学来讲属于“冷肿瘤”,初始免疫治疗效果不好。但我们不知道的是,靶向药治疗后,这个肿瘤有没有可能变成适合免疫疗法的“热肿瘤”。现在EGFR突变患者中有一部分耐药后能从免疫疗法获益,那RET融合肺癌会是怎么样呢?

LOXO-292这次能够顺利上市,就是因为临床研究中对携带RET融合变或突变的肿瘤效果都很不错。LOXO-292的实验设计是典型的“篮子实验”,也就是纳入多种有RET变异的肿瘤类型,同时进行试验。

从很多角度看,肺癌中的RET融合和ALK融合都有相似之处。比如:

相信随着LOXO-292的上市,RET基因检测将成为非小细胞肺癌(尤其是腺癌亚型)和甲状腺癌(尤其是髓样癌和乳头状癌亚型)患者的标准操作。

4. Immunophenotype and Response to Immunotherapy of RET-Rearranged Lung Cancers.JCO Precis Oncol. 2019; 3

RET的致癌变异可以分成两大类,一类是融合(RET基因和别的基因拼接在了一起),一类是突变(RET基因自己发生了变化)。

多种癌症中都存在RET基因变异。RET是一个和细胞生长密切相关的基因。正常情况下,RET的活性受到严格控制,但在一些癌细胞中,RET基因发生了突变。

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任,中国抗癌协会肺癌专委会主任委员

当然,我们不能只看个例,而是要看统计。

RET融合突变不止肺癌和甲状腺癌中有,结直肠癌,胰腺癌,卵巢癌,白血病中都有可能出现,只不过比例非常低(往往<1% )。对于它们,靶向药疗效又如何呢?文献已经报道了个别案例,但还需要更多样本。RET靶向药的价值,应该会更广。

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